Presentazione

Questo è il sito ufficiale del Centro Interdipartimentale HHT dell'Università di Bari, riconosciuto "Centro di Eccellenza" per la diagnosi e la cura della Teleangiectasia Emorragica ereditaria (HHT) dalla Regione Puglia.

Principali obiettivi di questo sito sono:

- stabilire il primo contatto tra il Centro e nuovi potenziali pazienti HHT.

- informare i pazienti già monitorati dal Centro sulle iniziative in corso.

- diffondere la conoscenza e la cultura sulla malattia HHT, favorendo gli scambi di informazione tra pazienti, famiglie dei pazienti e il personale sanitario.

- mantenere uno stretto rapporto di collaborazione con le associazioni degli ammalati.

Il Direttore del Centro HHT
Prof. Carlo Sabbà

Il Prof. Carlo Sabbà, Direttore del Centro HHT, ringrazia la Dr.ssa Giuseppina Annicchiarico* che con la sua intensa attività ha supportato la realizzazione di un progetto regionale che ha dotato i 14 CIR del Policlinico di Bari di un coadiutore stabile. Al Centro HHT è stata attribuita la Sig.ra Anna Maria Rinaldi.

(*) Medico Pediatra impegnata nel campo delle Malattie Rare, in particolare per l’epidermolisi bollosa

Definizione
La Malattia di Rendu-Osler-Weber nota anche come Teleangiectasia Emorragica Ereditaria (sigla internazionale HHT da Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia) è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da anomalie vascolari (capillari e venule) dovute alla perdita dei tessuti di sostegno che normalmente circondano i vasi sanguigni ed emorragie che possono interessare potenzialmente ogni organo (Fig.1).

Epidemiologia
E’ difficile stabilire la frequenza della malattia per la sua notevole variabilità clinica, anche tra membri della stessa famiglia. Studi recenti suggeriscono che è molto più comune di quanto si ritenesse in passato; ciò probabilmente dipende soltanto in parte da un reale aumento dei casi di HHT e soprattutto da una maggiore conoscenza dell’affezione e quindi da una migliorata capacità diagnostica nei confronti di una malattia per troppo tempo non adeguatamente conosciuta e studiata e spesso non diagnosticata (Fig. 2,3).

Cause
Ricerche genetiche recenti (1994-1995) hanno permesso di identificare le alterazioni genetiche responsabili e di distinguere l’HHT in due tipi in base al cromosoma interessato:
- HHT 1: mutazione di un gene localizzato sul cromosoma 9 che codifica la sintesi di Endoglina;
- HHT 2: mutazione di un gene localizzato sul cromosoma 12 che codifica per una proteina indicata con la sigla ALK-1 (Activin Like Kinase 1).
L’HHT viene trasmessa come carattere autosomico dominante. Ciò significa che per ogni gravidanza padre o madre affetti hanno una probabilità del 50% di trasmettere al figlio la mutazione e quindi la malattia, indipendentemente dal sesso del nascituro (Fig. 4).
Endoglina e ALK-1 sono proteine necessarie al corretto sviluppo dei vasi sanguigni:
l’anomalia in uno di tali geni comporta un difetto nella produzione della rispettiva proteina e quindi altera lo sviluppo dei vasi con dilatazione degli stessi e formazione di teleangiectasie e di malformazioni artero-venose (AVM). Queste hanno distribuzione ubiquitaria, sono scarsamente resistenti agli stimoli meccanici e pertanto facilmente sanguinanti al minimo trauma o anche spontaneamente.
Un evento relativamente frequente nell’HHT 1 è la formazione di fistole artero-venose, anormale “cortocircuito” tra arterie e vene, principalmente a livello polmonare (PAVMs), ma anche cerebrale (CAVMs) ed epatico (HAVMs). Nell’HHT 2 il rischio di fistole polmonari sembrerebbe molto più basso.
Pertanto l'identificazione del gene mutato potrebbe avere un importante ruolo clinico: decidere l'appropriato screening per l’identificazione di PAVMs negli individui affetti da HHT.
Non esistono portatori sani della malattia in grado di trasmetterla senza esserne affetti.
Nelle famiglie affette però possono esistere individui che pur possedendo l’alterazione genetica presentano sintomi talmente lievi da passare inosservati anche per molti anni. Ne deriva la necessità di uno screening in tutti i membri delle famiglie colpite anche senza segni apparenti di malattia.

Aspetti clinici
Una caratteristica dell’HHT è la sua estrema variabilità clinica; nell’individuo che eredita la malattia non è possibile prevederne il grado di gravità clinica.
Naso: Il sintomo più frequente presente nel 96% dei casi è rappresentato dalle epistassi spontanee e ricorrenti. Compaiono in media all’età di 10 anni ma possono insorgere anche più precocemente.
Hanno una frequenza variabile da una a due volte l’anno a più volte al giorno e nei 2/3 dei pazienti tendono a diventare più frequenti con il passare degli anni. Variabili sono anche la loro durata (da pochi secondi a varie ore) e gravità (talvolta lievi, talvolta abbastanza gravi e frequenti da causare anemia e richiedere trasfusioni di sangue).
Raramente compaiono in età avanzata contribuendo a rendere più difficile la diagnosi di HHT e ponendo problemi di diagnosi differenziale con altre patologie, innnanzitutto l’ipertensione arteriosa (Fig. 5,6).
Cute e mucose: Le teleangiectasie cutanee (polpastrelli delle dita) e mucose ( labbra, cavo orale, congiuntive, mucosa nasale) compaiono più tardivamente, in genere tra i 30 e i 50 anni di età. Sono piccole lesioni piane o rilevate dal caratteristico colore rosso vivo o rosso violaceo, costituite da capillari dilatati e raggomitolati, molto fragili e quindi facilmente sanguinanti con perdite comunque scarsamente rilevanti.Hanno dimensioni variabili nel tempo per un lento ma progressivo accrescimento e tendono in genere ad aumentare di numero (Fig. 7).
Polmoni: L’impegno viscerale rende la malattia sicuramente più grave per le conseguenze d’organo e sistemiche che può comportare.
Il 30-35% dei pazienti presenta fistole artero-venose polmonari (PAVMs) (Fig. 8). Sono rare nell’infanzia e si manifestano tra i 20 e i 50 anni. Possono rimanere stabili o le loro dimensioni possono aumentare progressivamente nel corso degli anni. Sono spesso multiple e bilaterali, localizzate solitamente nei lobi inferiori, con compromissione dell’importante funzione di filtro normalmente svolta dalla rete dei capillari polmonari a causa dell’anomala comunicazione tra arteria e vena (shunt destro-sinistro) che così si viene a creare. La fistola impedisce ai capillari polmonari di trattenere eventuali coaguli o colonie batteriche circolanti che passano nel circolo sistemico causando attacchi ischemici transitori (TIA), ictus ischemico, ascessi cerebrali, complicanze potenzialmente letali o comunque invalidanti, spesso manifestazione d’esordio dell’HHT. Ne deriva l’importanza di una corretta profilassi antibiotica in occasione di estrazioni dentarie o di indagini strumentali invasive (endoscopia) o inserimento di spirale nella donna (Fig. 9). Lo shunt destro-sinistro causa riduzione della quantità di ossigeno in circolo (ipossiemia), soprattutto in presenza di lesioni multiple, può essere responsabile dell’insorgenza di difficoltà respiratoria (dispnea), affaticabilità, cianosi labiale e del letto ungueale, policitemia (aumento compensatorio dei globuli rossi in rapporto alla scarsa ossigenazione).
Più raro è il sanguinamento con presenza di sangue nell’espettorato (emottisi) e più raramente nel cavo pleurico (emotorace), eventi per i qualì sembrerebbe lievemente più a rischio la donna in gravidanza (III trimestre).
Donne HHT prima della gravidanza, pazienti con storia familiare di PAVMs o accidenti neurologici o con una mutazione del gene endoglina nota (HHT1), data l'alta frequenza di complicanze neurologiche meritano quindi uno screening dettagliato.
Cervello e midollo spinale: Malformazioni vascolari cerebrali (CAVMs) sono presenti nel 5-10% dei casi, responsabili di cefalea, epilessia, ictus emorragico (rottura di aneurismi) con esiti a volte invalidanti (paraparesi) (Fig. 10).
La cefalea è sicuramente la manifestazione neurologica meno grave, tuttavia è spesso invalidante e comunque responsabile di una maggiore utilizzazione di FANS che peggiorano la tendenza al sanguinamento.
Più rare sono le malformazioni artero-venose a livello del midollo spinale, sospettate in presenza di dolori in regione paravertebrale e/o disturbi della sensibilità a carico degli arti. La presenza di fistole perimidollari è fortemente suggestiva di HHT e può essere uno dei primi segni della malattia nei bambini.
Fegato: Le fistole artero-venose epatiche (HAVMs) sono frequenti (75 % secondo la nostra esperienza) e spesso asintomatiche e pertanto il loro trattamento generalmente non è necessario, mentre è utile il loro monitoraggio nel tempo (Fig. 11). Comportano un aumento di pressione nel sistema venoso portale e un sovraccarico di lavoro per il cuore. Possono essere infatti causa di stasi biliare, cirrosi epatica atipica con ipertensione portale e, soprattutto se voluminose, di cardiopatia congestizia (scompenso cardiaco ad alta portata).
Possono essere diagnosticate mediante eco-color-Doppler, angiografia selettiva dell'arteria mesenterica (in previsione di una embolizzazione).
Tratto gastrointestinale: Nel 25% dei casi è possibile il sanguinamento gastrointestinale per la presenza di teleangiectasie a livello della mucosa di esofago, stomaco ed intestino, rilevabili endoscopicamente (Fig. 12). Di solito l'esordio è nella V-VI decade. Lo stillicidio cronico può determinare l'anemizzazione del paziente e rendere necessaria l’assunzione di supplementi di ferro e/o trasfusioni di sangue.
Altri organi: Sono state osservate anche teleangiectasie retiniche responsabili di emorragie intraoculari; possibile il sanguinamento a livello del tratto genito-urinario.

Diagnosi
La diagnosi si basa sull'osservazione clinica (sintomi, segni) e sulla storia familiare del paziente. Sono stati recentemente pubblicati dei criteri diagnostici (Shovlin et al.- American Journal of Medical Genetics, 2000) per la definizione di diagnosi CERTA (soddisfatti almeno 3 criteri su 4) o SOSPETTA (2 criteri su 4) (Fig. 13):
1) epistassi spontanee e ricorrenti
2) teleangiectasie multiple nelle sedi tipiche (labbra, cavo orale, mucosa nasale, polpastrelli delle dita)
3) fistole, malformazioni artero-venose o altre anomalie vascolari viscerali (polmoni, cervello, midollo spinale, fegato stomaco, intestino)
4) familiarità positiva (un parente di I grado con HHT certa).

Nelle famiglie affette è possibile fare un’analisi genetica (linkage) per identificarte quale sia il gene responsabile dei due sino ad oggi noti. Tale indagine può servire ad identificare gli individui che pur avendo ereditato la mutazione non presentano segni apparenti di malattia, a correlare il genotipo con il fenotipo ricordando che la mutazione per l’endoglina determina il fenotipo HHT con estrinsecazioni più severe sul piano clinico (fistole polmonari e cerebrali).
Noi abbiamo intrapreso lo studio delle basi molecolari dell’HHT in famiglie italiane selezionate sulla base dei criteri diagnostici sopra esposti individuando diverse nuove mutazioni. La diagnosi molecolare ha consentito l’identificazione di individui, figli di soggetti affetti, che hanno ereditato la mutazione e non senza sottoporre gli stessi ad esami strumentali. Come già detto, i portatori di mutazioni del gene per l’endoglina hanno maggior rischio di alterazioni dei vasi polmonari e cerebrali. Sulla base della mutazione genica e della storia clinica della famiglia diviene possibile sottoporre i soggetti a rischio, cioè quelli che hanno ereditato la alterazione genica, a controlli strumentali in modo da seguire l’evoluzione delle eventuali malformazioni vascolari ed intervenire tempestivamente.
Tutti gli individui con diagnosi certa o sospetta dovrebbero sottoporsi, per una migliore definizione diagnostica e per la prevenzione mediante opportuni accorgimenti di complicanze anche fatali, ai seguenti esami:
- ematochimici: esame emocromocitometrico, assetto marziale, emogasanalisi arteriosa;
- strumentali: ECG, ecografia dell’addome, eco-color-doppler del sistema venoso portale e delle arterie digestive, radiografia del torace, ossimetria transcutanea, ecocardiografia con m.d.c., EGDS, RM encefalo, TC spirale del torace e dell’addome, angiografia.

Terapia
L’HHT è una malattia genetica non suscettibile di guarigione in quanto attualmente non vi è ancora la possibilità di attuare un trattamento specifico ( terapia eziologica “genetica”). Pertanto nostro obiettivo non può essere curare il paziente ma controllare i sintomi locali e sistemici della malattia e prevenire le complicanze, in modo da garantire una vita il più possibile accettabile sia dal punto di vista funzionale che psicologico.
In presenza di epistassi può essere utile l’osservazione di alcune norme igienico-sanitarie quali l’adeguata umidificazione dell’ambiente, l’applicazione quotidiana di lubrificanti nasali, evitare la permanenza in ambienti troppo caldi o troppo freddi, evitare sforzi e traumi nasali, evitare l’assunzione di farmaci vasodilatatori, ASA e FANS per la loro interferenza con la normale coagulazione. Una significativa riduzione della frequenza di epistassi è stata osservata con l’assunzione di acido tranexamico ad alte dosi (1 g x 3/die) per os (in bolo o in infusione e.v. al momento dell’epistassi); dubbia invece l’efficacia di estroprogestinici (donne che non rispondono alla terapia laser).
Se queste misure risultano insufficienti e la frequenza e la durata delle epistassi compromettono la qualità di vita del paziente, il primo trattamento raccomandato è la fotocoagulazione laser, ben tollerata ma non definitiva per la formazione di nuove teleangiectasie per cui è necessario ripetere il trattamento nel tempo.
La dermoplastica della mucosa nasale deve essere presa in considerazione soltanto in caso di fallimento della terapia laser. Consiste nell’asportazione della mucosa nasale sostituendola con un lembo cutaneo e, se eseguita correttamente, riduce la frequenza e la durata delle epistassi. Successivamente è bene mantenere sempre ben umidificata la cavità nasale; la recidiva non consente di ripetere l’intervento.
L’embolizzazione arteriosa è anche efficace, ma solo temporaneamente (6-8 settimane) in quanto le arterie collaterali a quella embolizzata provocano rapidamente una recidiva.
Da evitare in ogni caso la cauterizzazione elettrica o chimica che, soprattutto se condotte da mani non esperte, possono causare alterazioni importanti a carico delle strutture nasali. Terapia marziale o emotrasfusioni sono indicate in caso di anemizzazione.
Una profilassi antibiotica è consigliabile in previsione di interventi chirurgici o estrazioni dentarie, dal momento che la presenza di PAVMs in questi pazienti può essere clinicamente silente.
La terapia laser è anche il trattamento di scelta per le teleangiectasie cutanee facilmente sanguinanti o più antiestetiche (laserterapia dermatologica).
In caso di sanguinamento dal tratto gastrointestinale la terapia farmacologica con estroprogestinici, danazolo ed octreotide ha mostrato risultati promettenti con una riduzione del bisogno di trasfusioni. Nei casi che non rispondono favorevolmente alle terapie ormonali è indicata la cauterizzazione termica o laser per via endoscopica.
Il trattamento delle fistole epatiche generalmente non è necessario e viene riservato ai casi in cui esse sono causa di complicanze.
L’embolizzazione arteriosa può migliorare il quadro clinico dello scompenso cardiaco ma, nello stesso tempo, può determinare necrosi epatica e/o biliare per cui viene utilizzata soltanto in particolari circostanze, eseguita da specialisti con esperienza di localizzazione epatica dell’HHT.
Il trapianto d’organo rimane il trattamento di scelta per le malformazioni artero-venose epatiche in presenza di una sintomatologia importante.
Il trattamento delle PAVMs è necessario per prevenire eventuali complicanze neurologiche e polmonari e comunque migliora la performance del paziente (aumenta la tolleranza all’esercizio fisico). Tutte le PAVMs di diametro superiore a 3 mm devono essere trattate, ovviamente in “mani esperte”.
Attualmente l’embolizzazione transcatetere percutanea con palloncino o spirali metalliche, in centri con adeguata esperienza, è la terapia di scelta (Fig. 14).
Le CAVMs possono essere trattate in maniera differente secondo le loro dimensioni, struttura e sede, chirurgicamente o con embolizzazione transcatetere o con radioterapia stereotattica. Sono indicazioni al trattamento dimensioni superiori a 1 cm, l’aumento delle dimensioni con il tempo, l’emorragia.

Centri per lo studio, la diagnosi e la terapia dell’HHT
E’ evidente che l’HHT necessita di un più preciso inquadramento epidemiologico, diagnostico e terapeutico e di ulteriori studi per l’individuazione della mutazione genetica nell’ambito delle famiglie affette e per rendere possibile una diagnosi prenatale.
Facendo propria questa esigenza presso l’Unità Operativa Medicina Interna “Augusto Murri” dell’Università degli Studi di Bari da settembre 2000 abbiamo cominciato a ricoverare in regime di day hospital ed ordinario pazienti potenzialmente affetti da HHT.
Il primo approccio avviene in ambulatorio (istituito proprio per garantire un punto di riferimento per tutti quei pazienti con HHT ed urgenza di riferirsi alla struttura sanitaria) e consente di screenare i pazienti in base alla storia familiare, ai sintomi ed ai segni caratteristici mediante accurata anamnesi personale e familiare, esame obiettivo, compilazione di una scheda di valutazione.
I pazienti con familiarità positiva per HHT vengono valutati mediante ricovero in regime di day-hospital (1 giorno); quelli con diagnosi sospetta o certa o che necessitano di assistenza (grave anemizzazione, copiosa epistassi in atto) effettuano invece ricovero ordinario (degenza media di 5 giorni).
Questi ultimi infatti necessitano di uno screening completo per la stadiazione della malattia e in day hospital l’esecuzione di indagini strumentali richiede più accessi, ponendo problemi logistici ai pazienti le cui condizioni generali appunto sono spesso precarie.
Tutti i pazienti vengono sottoposti ad esami ematochimici comprendenti: esame emocromocitometrico, assetto marziale, funzionalità epatica e renale, ricerca marcatori virali per HCV ed HBV, dosaggio del VEGF e del TGF-beta, prelievi per screening genetico.
Effettuano inoltre consulenza genetica, consulenza ORL, consulenza oculistica, consulenza ginecologica e valutazione psicologica.
Durante il day hospital i pazienti effettuano i seguenti esami strumentali: ECG, ecocardiografia con mezzo di contrasto, ecografia dell’addome, eco-color-Doppler dei vasi portali e delle arterie digestive, spirometria, ossimetria transcutanea in clino ed ortostatismo, capillaroscopia periungueale.
Gli esami strumentali eseguiti durante il ricovero comprendono oltre ai suddetti: TC torace-addome ad alta risoluzione, RM encefalo, EGDS ed eventualmente videocapsula endoscopica e colonscopia (Fig. 15,16,17).
Da questa esperienza è derivata la consapevolezza della necessità di un Centro Interdipartimentale Universitario di Studio e Ricerca sul Morbo di Rendu-Osler-Weber e conseguentemente lo sforzo per unificare le varie competenze mediche di cui questa patologia necessita (Fig. 18).
Determinante per il riconoscimento e la gestione della malattia è infatti l’approccio clinico multidisciplinare, reso possibile dal coinvolgimento degli specialisti di altre strutture che affiancano internisti con esperienza nel campo della patologia vascolare nella valutazione dei vari aspetti clinici dell’HHT (otorini, genetisti, radiologi, ematologi, coagulologi, pneumologi, cardiologi, endoscopisti, dermatologi, psichiatri).
Con l’annesso Centro Interdipartimentale si cerca di favorire l’adeguata formazione del personale sanitario, assicurare la diffusione di informazioni sull’HHT (grazie soprattutto all’esperienza di chi vive personalmente la malattia), favorire la ricerca scientifica sugli aspetti ancora non conosciuti della malattia, fornire ai pazienti l’adeguato supporto nelle situazioni d’emergenza, instaurare rapporti di collaborazione mediante protocolli d’intesa con l’Associazione Italiana degli ammalati HHT. La collaborazione con tale Associazione è importante per accogliere il paziente e seguirlo in maniera adeguata nel tempo fornendogli il necessario supporto psicologico, per favorirne l’educazione mediante incontri con personale sanitario specializzato ed altri pazienti affetti da HHT.